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１．はじめに
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早期前立腺癌（骨やリンパ節などに転移の認められない症例）の治療は、わが国では、前立腺を丸ごと摘出する根治的前立腺全摘出術と呼ばれる外科的開腹手術が最も多く行われています。しかし、開腹手術をすれば身体への負担が大きく、さらに術後の尿失禁や勃起機能障害などが高頻度に起こる可能性があります。そこで近年、こうした欠点を補うために3次元原体照射療法や強度変調放射線療法などの放射線療法をはじめ、放射線シードを前立腺に挿入する小線源療法、お腹に4〜5個の1cm程の穴をあけて手術する腹腔鏡下手術などが開発されました。それらの中で、患者さんにとって最も負担が軽い超音波による治療法、高密度焦点式超音波療法（ＨＩＦＵ、ハイフ）について紹介します。
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２．前立腺癌の頻度と治療法
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前立腺癌は、高齢男性に多い癌です。欧米では、男性がかかる癌のトップを占め、近年日本でも増加の一途をたどっています。ちなみに2008年の集計では、日本人男性においては胃癌、肺癌についで第3位となっています。
人口の高齢化や食生活の欧米化も影響していると見られていますが、血液の中のPSA（前立腺特異抗原）という腫瘍マーカーが普及し、血液検査で癌の存在が容易にわかるようになったことも患者増加の要因と言われています。
そのため、早期に発見される前立腺癌が増えてきましたが、これにはいろいろな治療法があります。
現在、前立腺癌が前立腺内にとどまる場合は、お腹を切って前立腺を丸ごと摘出する前立腺全摘出術が最も多く行われています。癌を根治させる率は約８０％とされていますが、手術時の出血とそれに伴う輸血や、手術後の尿失禁や勃起機能の障害などの合併症が起こる率が高くなります。さらに2〜4週間にわたる入院が必要となります。
一方で、前立腺癌は進行が遅いものが多いため、70〜75歳以上になると、積極的に開腹手術を勧められることは少なくなり、放射線治療やホルモン療法も多く行われています。放射線治療にも前立腺の外から放射線を照射する外照射の他、最近では前立腺内に直接放射性物質を埋め込む小線源療法も可能となりました。外照射の場合、治療中や治療後しばらくは排便痛や血便などの合併症が起こること、また稀に治療後長く経過してから直腸からの出血や尿漏れなどが起こる場合があります。また最近の小線源療法も会陰部から20本程、前立腺内に針を刺入しなければなりません。
ホルモン療法は、男性ホルモンによって成長する前立腺癌の性質を利用した方法で、ホルモンの動きを封じ込めるために女性ホルモンを投与する方法です。しかし2〜3年でホルモン療法が効かない癌細胞が増えて、再び癌の増大が始まってしまいます。また、性機能は100パーセント失われ、女性の更年期障害のような症状が出現します。
このように、前立腺癌の治療は選択肢が多く、それぞれの治療法の欠点と長所を天秤にかけて治療法の選択が行われてきました。
ここに新しく登場したのが、強力超音波を用いて治療する高密度焦点式超音波（HIFU，ハイフ）療法です。これは、検査用超音波の数万倍という強力な超音波によって前立腺癌を熱凝固させて癌を死滅させる新しい方法です。身体への負担が少なく短期間の入院ですみ、重い合併症も少なく、前立腺全摘術に匹敵する効果が期待できることから大きな注目を集めています。
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３．ＨＩＦＵの歴史
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HIFU療法は、強力な超音波を目的の部位に集中させ、焦点領域だけを80度から98度に加熱し、組織を熱凝固、壊死させることによって癌を治療する方法です。HIFU療法はもともと前立腺肥大症の治療に開発され、私たちも1993年から開始しました。
しかし、残念ながら前立腺肥大の治療にはもうひとつだったのです。前立腺肥大の場合、肥大した前立腺が尿道を圧迫しているので、前立腺を縮小させて尿道が通る空洞を作らなければならないのですが、実際にはできる空洞が小さく手術後1〜3年でまた症状が再発してしまいました。しかし、これまで研究してきたHIFU療法を捨ててしまうのはもったいない。癌ならば、高い出力で空洞を作る必要もないし、超音波の熱で癌組織を壊死させることができるのではないかと考えたのが始まりです。
ただ、これにはネックがありました。HIFU療法では、肛門から直腸にプローブを挿入してここから前立腺に焦点を絞って超音波をあてます。しかし、このプローブが大きく、かつ治療時間が極めて長かったのです。初期の装置では、20グラムほどに肥大した前立腺を治療するのに6時間、大きいと9時間もかかりました。
しかしその後、プローブの小型化や治療時間の短縮化をはかり、1999年1月からHIFUを使って前立腺癌の治療を開始しました。最初の2例は、80歳以上の高齢で手術の対象にはならない患者でした。この2人にHIFU療法を行って、1年間経過を慎重に観察しました。PSAには個人差がありますが、通常血液1ミリリットル中4ナノグラム（ng）以下なら正常とされます。2人の患者のPSA値は治療前には10ng/mlを越えていましたが、治療後には0.5ng/mlを切るほどになり、安定した状態が続き、かつ定期的な術後の前立腺生検でも陰性で、癌細胞が認められませんでした。７年を経過した現在、ＰＳＡ値は0.4ng/mlと安定しています。
この結果に自信を得て、さらに装置の改良や照射法の工夫を進めました。
現在、HIFU療法に使われている装置は、第五世代目になります。
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４．ＨＩＦＵ装置と原理
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この装置は、超音波で前立腺を観察するモニターと出力を調整する本体、肛門に挿入するプローブ、プローブ内を還流する水を冷やす自動冷却装置からなっています。肛門に挿入するプローブ自体も最大直径3.2センチに小型化されました。このプローブは超音波による前立腺のモニターと治療の両方ができるようになっています。治療時間も前立腺の大きさが2.5グラムぐらいならば1時間半ぐらいで治療が終わるまでになりました。
治療は、まず背中から腰椎麻酔を行い下半身を麻酔した上で行われます。患者さんは麻酔後ベッドに仰向けになり、肛門から直腸にプローブが挿入されます。
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テレビモニターで前立腺の状態を見ながら、治療する領域をセットして、スタートボタンを押せばコンピュータが自動的に治療を開始する仕組みです。
HIFUは、超音波が収束する焦点でのみ高温になるのが大きな特徴です。3×3×12ミリメートルの範囲が超音波の収束範囲で、この領域では組織が80度から98度に過熱されます。
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しかし、焦点からわずか5ミリメートル離れただけで、温度は50度前後に低下するので、ねらいを定めれば周囲の組織を損傷することもありません。実際には、この焦点領域が少しずつ重なり合うようにコンピュータが自動的に超音波の焦点を移動させて、前立腺全体を治療し、癌組織を熱凝固させて死滅させます。前立腺癌は、早期であっても癌が前立腺内に散らばっていることが多いので、原則として前立腺全体をHIFUで照射します。
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1つの焦点領域につき3秒間超音波を照射して3秒間休むという間隔で治療します。
前立腺全体を加熱するためには、通常これを300-1,500ヵ所で繰り返します。100度以上になると、組織内の水分が小さな泡になって蒸散するポップコーン現象が起ります。こうなると、HIFUは正確に焦点を結ぶことが出来なくなるので、出力を低下させるか、治療を一時的に中断して温度を低下させなければなりません。医師は、治療の間テレビモニター画面を凝視し、白い泡立ちになって現れるポップコーン現象を監視します。治療の最後に下腹部あるいは尿道に細い管（バルーンカテーテル）を挿入し、終了します。
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ハイフの仕組み（動画：約１６０メガバイト）
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５．ＨＩＦＵの治療方法
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| 1. |
早期前立腺癌 |
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A. |
全体照射 |
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B. |
部分照射 |
| 2. |
放射線療法後に再発例に対するHIFU |
| 3. |
根治的前立腺全摘後の膀胱・尿道吻合部再発例に対するHIFU |
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現在HIFUは3つの分類に分かれます。一つは通常の前立腺癌に対する治療（前立腺全体を照射する全体照射と前立腺の一部を照射する部分照射）、二つ目は最初前立腺癌に対して放射線療法を施行したが、何年か経過してまたPSAが上昇してきた症例に対する治療、三つ目は当初前立腺癌に対して根治的前立腺全摘術を施行したが、前立腺を摘出後の膀胱と尿道を吻合した部分に癌が再発してきた症例に対するHIFU、の3つに分類されます。
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６．使用機器の変遷
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| 年代別機器の変遷 |
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S200 |
S500 |
Ver.4 |
TCM |
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| 使用期間 |
1999-2001 |
2001-2005 |
2005-2008 |
2007以降 |
| サイクル(秒) |
15 |
9 |
6 |
6 |
| セクター角度 |
70 |
90 |
90 |
90 |
| 焦点体積 |
2x2x10 mm |
3x3x12 mm |
3x3x12 mm |
3x3x12 mm |
| ドップラー機能 |
No |
Yes |
Yes |
Yes |
| 3次元画像 |
No |
Yes |
Yes |
Yes |
| 治療域変更機能 |
No |
No |
Yes |
Yes |
| 焦点温度測定機能 |
No |
No |
No |
Yes |
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前立腺腺癌に対するＨＩＦＵ治療は、１９９９年１月から、まずソナブレート２００（Ｓ２００）という機器を用いて開始しました。その後、２００１年からはソナブレート５００（Ｓ５００）、２００５年からはソナブレート５００ version 4（Ｖｅｒ.４）、そして２００７年からは最新型のソナブレート５００ ＴＣＭ（ＴＣＭ）システムを用いて治療しています。
主な変更点は、手術時間を短縮するために１サイクルあたりの時間を１５秒から６秒へと短縮したこと、１つ１つの照射する焦点の大きさが2x2x10 mm (0.04 ml)から3x3x12 mm (0.108 ml)へと大きくなったことが挙げられます。ＨＩＦUは、この小さな１つ１つの焦点が３００−１５００個ほど連続して重なりながら前立腺全体を照射しますので、１個の焦点の大きさや照射時間の短縮自体は小さなものであっても、最終的には大きな手術時間の短縮となります。
次いで、ドップラー機能といって前立腺の周囲の血流を測定できる機能がソナブラート５００から追加されました。これは、ＨＩＦＵ後の勃起機能を温存する上で大切となります。治療領域変更機能とは、治療中患者さんが微妙に動いたり、肛門へ挿入したプローブの重さにより治療領域が微妙にずれてきます。その際、治療途中いつでも治療領域を変更するシステムです。この機能が追加されたことにより治療成績が向上しました。最新の機能として２００７年から、焦点温度測定機能（ＴＣＭ機能）が追加されました。これは、焦点の温度を、４８〜６５度（緑色）、６５−９０度［黄色］、９０度以上（橙色）の３種類に色分けすることによって、より正確に前立腺癌の部分を適切な温度で治療することにより、治療効果の向上が期待されます。
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７．年度別ＨＩＦＵ症例数
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当科では1999年1月からHIFU療法を世界で初めて開始しましたが、2010年11月までの11年間に1,110人へHIFU療法を実施しました。年度別症例数を示します。現在、HIFU療法は国内38カ所、海外16カ国で施行されています。
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| 年度別ＨＩＦＵ症例数 |
| 年 度 |
症例数 |
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１９９９年 |
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４ |
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２０００年 |
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１２ |
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２００１年 |
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３４ |
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２００２年 |
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５７ |
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２００３年 |
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１３６ |
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２００４年 |
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１４５ |
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２００５年 |
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１３６ |
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２００６年 |
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１５６ |
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２００７年 |
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１２８ |
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２００８年 |
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８９ |
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２００９年 |
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１１５ |
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２０１０年 |
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９８ |
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合計 |
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１１１０ |
例 |
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８．原発性前立腺癌に対するＨＩＦＵの長期成績
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手術後2年以上にわたって経過を観察し、PSA値が手術後最低値から2ng/ml以上上昇しない例を有効、つまり治ったとすると、初期のソナブレート200と500は術後10年で48％と49％でしたが、後半のversion 4(V4)とTCMは64％と73％に改善しました。
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ついで、後半のversion 4 とTCM群をリスク群別に集計したところ、低リスク群（stage T2b まで、Gleason Score 2-6でPSAが10ng/ml以下の場合）85％、中リスク群（低リスク群、高リスク群以外）69％に有効という良好な結果が出ています。一方病気が進行している高リスク群（stage T2c 以上、Gleason Score 8-10あるいはPSAが20ng/ml以上の場合）では45パーセントと明らかに有効率が低下しました。
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９．放射線療法後の再発した患者さんに対するＨＩＦＵ
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現在、前立腺癌に対する放射線療法として５種類の方法が行われています。
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１． |
外照射法 |
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２． |
３次元原体照射法(英語の頭文字をとって3D-CRTとも言われます) |
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３． |
強度変調放射線療法(英語の頭文字をとってIMRTとも言われます) |
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４． |
小線源療法（英語読みでブラキー療法） |
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５． |
粒子線療法（英語読みでプロトン療法）などがあります。 |
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しかし、そのどれも、１００％治るわけではなく、治療後約３−１０年してから約２０％の患者さんが再発してくることとなります。この場合は、２度目の放射線療法は副作用や合併症の頻度が高くなるため困難ですし、手術も放射線を照射した部分が強く癒着しているためあまり施行されません。殆どの場合、内分泌療法と言って注射や飲み薬による治療が行われています。しかし、内分泌療法は、一時的にＰＳＡを低下させ、延命効果がありますが２〜３年すると、癌細胞が薬に抵抗性を獲得し効かなくなってしまいます。
この２０％の再発してくる患者さんのうち、骨やリンパ節などの前立腺から離れた部位に遠隔転移がなく、まだ前立腺内に癌が留まっている場合にＨＩＦUが可能となります。その場合でも、原則として最初の放射線療法前の前立腺癌の状態は、ステージＴ１〜T2、血清ＰＳＡ値が20 ng/ml以下であった患者さんが対象となります。
これまでに、このような患者さん２６例にＨＩＦＵを行いました。そのうち外照射や３次元原体照射法後の再発が１４例、小線源療法後が７例、粒子線療法後が５例でした。ＨＩＦＵ後１年以上経過した２２例について効果をみると、まだ進行が進んでいない低リスク群１００％、中リスク群は８６％効果が認められましたが、進行していた高リスク群は１４％の効果でした。
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症例 １
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74歳 Stage T1cN0M0, Gleason 3+3=6、 PSA 18ng/mlの前立腺癌にて外照射による放射線療法施行。治療後 PSA は0.59ng/mlまで低下するも、その後5.02ng/mlと上昇。生検にて前立腺にGleason 3+4=7の癌が認められたためHIFU施行。その後、約５年を経過したがPSA値は0.4 ng/mlと低値を維持している。
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症例 ２
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Stage T3N0M0, Gleason 2+3=5, PSA 26 ng/mlにて粒子線療法施行。PSA値は一時0.9 ng/mlまで低下するも、その後徐々に5.0 ng/mlまで上昇した。前立腺生検にてGleason 3+4=7の癌が認められたためHIFU施行した。施行後２年経過したが、PSA値は0.01 ng/mlと低値である。
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１０．前立腺全摘術後の膀胱・尿道吻合部に再発した患者さんに対するＨＩＦＵ
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現在でも、前立腺癌の多く約８０％は根治的前立腺全摘術と言う手術が行われています。方法はお腹を切る従来からの方法と腹腔鏡下前立腺全摘術と言って、お腹に１〜１．５ｃｍほどの穴を４〜５個あけて行う方法があります。しかし、これらの手術の場合でも、約２０％の方が１〜５年に再発してきます。これらの患者さんに対しては、ほとんどの場合、放射線療法や内分泌療法が行われてきました。このうち稀に、吻合部再発といって手術で前立腺を摘出したあと残った膀胱と尿道を繋げてまた尿道から尿が出るようにしますが、その繋げた吻合部（ちょうど摘出した前立腺との境界部分）に癌が再発してくることがあります。この様な場合、これまではほぼ１００％再発してきた吻合部の腫瘍に対して放射線療法がおこなわれてきました。骨やリンパ節などの前立腺から離れた部位に遠隔転移がなく、吻合部の針生検で癌がその部分にあることが証明された患者さんにかぎりますが、ＨＩＦＵが可能です。
これまでに４例にＨＩＦUを行いました。そのうち２例（５０％）はこれまでのところ効果が認められています。
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ＨＩＦＵ前の膀胱尿道吻合部の超音波画像
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症例のＨＩＦＵ前後のＰＳＡ変化
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前立腺全摘術後、PSAは0.56ng/mlまで低下しましたが、その後徐々に上昇、3.08 ng/mlの時点で生検したところ癌が認められたため、HIFU施行。施行後２年半経過したが、PSA値は0.02 ng/mlと低値を維持している。
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ＨＩＦＵ前後の顕微鏡写真
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HIFU前には、Gleason score 3+3=6の癌細胞が認められたが、HIFU後は癌細胞は消失し、線維化のみとなっていた。
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１１．ＨＩＦＵ療法の長所と適応
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前立腺癌が治ったと判断された人の中には、2回、3回とHIFU療法を実施した人も含まれています。これまでにHIFU治療を受けられた1110人中、2回治療されたのが184例、3回が30例、4回が4例、5回が2例です。このように、HIFU療法は一度だけしか治療できない開腹手術や放射線治療と異なり、何度でも繰り返し治療ができるのが強みです。また、治療による合併症も少なくなります。ちなみに、HIFU療法では尿道狭窄が16.8％と少し高くなりますが、一時的尿失禁は1.8％、手術では約80％に勃起障害が起こりますが、これも21パーセントと低率です。体の負担が少ないので、年齢に関係なく治療を実施できるのも長所です。これまでHIFU療法を実施した患者さんの年齢は、45歳から88歳でした。ＨＩＦＵの長所として、
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１． |
体に傷がつかない（非観血的） |
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２． |
本法は何回でも繰り返し治療することが可能である |
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３． |
手術療法や放射線療法後の局所再発にも可能 |
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４． |
ＨＩＦＵ後に根治的前立腺全摘術や放射線療法が可能 |
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５． |
前立腺を部分的に照射可能 |
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６． |
外来治療から短期間の入院（最長3泊4日） |
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７． |
術後勃起不全、尿失禁などの合併症が少ない |
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８． |
手技が用意 |
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つまり、HIFU療法は、体にメスを入れないので体にかかる負担が少ない、何度でも繰り返し治療ができる、開腹手術や放射線治療で再発してきた場合にも治療することができ、入院期間も短く、重い合併症が少ないといった利点があります。現在、前立腺内にとどまる早期の癌に対して行われる治療の中では、HIFU療法は最も侵襲が少なく、かつ、開腹手術に匹敵する治療効果をあげることができる方法です。
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１２．ＨＩＦＵの療法適応症例
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これまでの経験から、ＨＩＦＵの良い適応として、以下の場合としています。
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１． |
stage T1b-2cN0M0 の限局性前立腺癌 |
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２． |
Gleason score ≤ ７ |
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３． |
治療前PSA値が20ng/ml以下（最大でも30ng/ml以下） |
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４． |
前立腺体積が40ml以下 |
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５． |
前立腺内に直径1cm以上の大きな石灰化（結石）の無いこと |
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今後の課題は、治療時間を短縮することで30分から1時間で治療ができるようになれば、日帰り手術も可能です。ちなみにこれまでに8例の方が日帰りで手術しました。
今のところ治療は自費払いで112万円ほどかかります。保険適応になるまでには2〜3年はかかると見られますが、早期の前立腺癌と診断された場合には、大きな選択肢のひとつと言えます。
アメリカやヨーロッパでは今、乳癌や肝臓癌、腎臓癌、子宮筋腫など体の深部にある腫瘍をHIFU療法で外から治療する方法が熱心に研究されています。体の外から切らずに深部の癌を治療する。そういう点でも今後とも期待の大きい治療法です。
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内田先生の言葉（動画：約６メガバイト）
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１３．最近の文献
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１ |
Uchida T, Shoji S, Nakano M, Hongo S, Nitta M, Murota A, Nagata Y:
Transrectal high-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: Eight-year experience. Int J Urol 16:811-886, 2009.
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２ |
Murota-Kawano A, Nagano M, Hongo S, Shoji S, Nagata Y, Uchida T:
Salvage high-intensity focused ultrasound for biopsy-confirmed local recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy. BJU Int 105:1642-1645, 2010.
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３ |
Shoji S, Nakano M, Nagata Y, Usui Y, Terachi T, Uchida T: Quality of life following high-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: a prospective study. Int J Urol 17:715-719, 2010.
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４ |
Uchida T, Shoji S, Nakano M, Hongo S, Nitta M, Usui Y, Nagata Y:
High-intensity focused ultrasound as salvage therapy for patients with recurrent prostate cancer after external beam radiation, brachytherapy or proton therapy. BJU Int 107:378-382, 2010.
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